肠促胰素与2型糖尿病-从基础(jīchǔ)到临床新疆医科大学第五附属(fùshǔ)医院内分泌科王敏哲新疆医科大学第五附属医院内分泌科第一页，共三十九页。2型糖尿病治疗面临的挑(zhìliáo)战1.糖尿病为进展性疾病，特征表现为：ß细胞功能下降血糖控制恶化微血管并发症大血管并发症风险增加2.在控制血糖的治疗中，医生(yīshēng)、患者将面临着：低血糖风险增加体重增加复杂的治疗方案自我监测的需求增加第二页，共三十九页。随着(suízhe)时间的延长，血糖控制逐渐恶化UKPDSConventionalADOPTRosiglitazone9GlibenclamideMetforminMetformin88.5Insulin7.5Glibenclamide8MedianHbA1c(%)7.577Recommendedtreatmenttarget<7.0%†6.56.5666.2%–upperlimitofnormalrange0246810012345YearsfromrandomisationTime(years)Dietinitiallythensulphonylureas,insulinand/ormetforminifFPG>15mmol/L;†ADAclinicalpracticerecommendations.UKPDS34,n=1704UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43第三页，共三十九页。体重增加UKPDS:upto8kgin12yearsADOPT:upto4.8kgin5years10087Insulin(n=409)6965Glibenclamide(n=277)4923Changeinweight(kg)Weight(kg)28810Metformin(n=342)0369120012345YearsfromrandomisationConventionaltreatment(n=411);Yearsdietinitiallythensulphonylureas,insulinand/ormetforminifFPG>15mmol/LRosiglitazone,0.7(0.6to0.8)Metformin,-0.3(-0.4to-0.2)Glibenclamide,-0.2(-0.3to0.0)UKPDS34.Lancet1998:352:854–65.n=atbaseline;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43第四页，共三十九页。低血糖20Hypoglycaemia,events/patient/year453915Patientswithhypoglycaemia(%)401035p<0.05glibenclamide5vs.rosiglitazone0Glargine30Allsymptomatichypoglycaemicevents2520151210105NPH0GlibenclamideRosiglitazoneMetforminPatientsself-reporting(unconfirmed)hypoglycaemiaRiddleetal.DiabetesCare2003;26:3080;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355:2427–43第五页，共三十九页。2型糖尿病的自然进展病史导致的结果是：逐步升级(shēngjí)的治疗方法2型糖尿病的进展(jìnzhǎn)过程:Beta细胞功能下降HbA1c,FPG和PPG恶化(èhuà)治疗加强伴随着体重增加及低血糖Incretin的治疗会改变这些状况吗？第六页，共三十九页。(héwèi)何谓肠促胰素？•1979年肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。•肠促胰素效应1986年Nauck等的研究(yánjiū)显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。•促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。•GLP-1促泌作用明显强于GIP。•GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。第七页，共三十九页。GLP-1和GIP是进餐后在肠道反应(fǎnyìng)性合成和分泌的L-细胞(xìbāo)ProGIP(回肠)ProglucagonGLP-1[7-37]GIP[1-42]GLP-1[7-36NH2]K细胞(xìbāo)(空肠)GLP-1=Glucagon-LikePeptide-1;GIP=Glucose-dependentInsulinotropicPeptideAdaptedfromDruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第八页，共三十九页。GLP-1具有多效性干预人体(réntǐ)的胰腺大脑(dànǎo)胰岛素分泌(fēnmì)神经保护(葡萄糖依赖)食欲胰岛素合成胃肠道ß细胞增殖减少动力延迟排空细胞死亡葡萄糖摄取和储存胰高血糖素分泌心血管心脏保护SBP心功能降脂血管内皮功能减轻体重第九页，共三十九页。SlideNo10Liraglutide:与人类GLP-1高度(gāodù)同源(95%)人类GLP-1患者使用(shǐyòng)后抗体增加的比例100Liraglutide80与人类(rénlèi)GLP-Exenatide601的氨基酸有97%同4043%源208.6%与人类GLP-1的氨基酸有53%0Exenatide+同源Liraglutide1metformin2•liraglutide抗体对疗效没有影响Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCa...
