(jiǎnchá)细菌内毒素检查在药品生产质控上的应用冯聚锦湛江安度斯生物(shēngwù)第一页，共三十九页。药品生产企业实施GMP的意义在于使人们对药品质量的控制从传统的成品检验，上升到对药品生1.产全过程进行有效监控的现代质量管理模式。美国食品及药物监督管理局〔FDA〕自2004年起大力(dàlì)推行“过程分析技术〞(ProcessAnalyticalTechnology,PAT)，更凸显了医药兴旺国家对药品生产过程质控的高度重视。2http://www.zacb.com25/3/25第二页，共三十九页。在医药工业的GMP条件下，“热原就是内毒素，控制内毒素就控制了热原〞已成为共识。基于这种认识，许多2.国家的药典(yàodiǎn)已由细菌内毒素检查项取代热原检查项并且成为了开展的趋势，将会有越来越多的药典(yàodiǎn)品种使用鲎试剂检查。不仅如此，鲎试验法在医药工业上目前是注射药品生产质控的最好方法，它为众多的药品生产企业带来显著的经济效益。3http://www.zacb.com25/3/25第三页，共三十九页。中国和美国是世界上应用鲎试剂最早的国家，也是鲎试剂产量及用量最多的国家。尽管如此，两国在鲎试剂应用的水平(shuǐpín1.g)、程度及范围上仍有明显的差异。中国药典2005年版收载的BET品种有160多种，而USP收载的BET品种超过700种。方法学应用的比较应用领域的比较凝胶法动态浊度动态显色终点显色终产品检验生产质控中国＞90%美国42%5%————＞70%＜30%25%30%3%30%70%在医药兴旺国家，一个注射药品生产体系的建立或GMP认证，都要求在生产质控上应用鲎试验方法。我国目前(mùqián)的GMP认证还没有这方面的要求，应该说是个缺陷，但开展趋势必然会补充相应的要求。4http://www.zacb.com25/3/25第四页，共三十九页。按控制的时机分类：1.事前控制：对正在生产的产品质量控制有效；(chǎnpǐnzhìliànɡ)事后控制：对正在生产的产品质量控制无效，只对以后生产的产品质量控制有效。按控制的方式分类：2.静态控制：对已完成的生产工序的质控无效，只对以后的生产工序的质控有效；动态控制：对正在进行或将要进行的生产工序的质控有效。5http://www.zacb.com25/3/25第五页，共三十九页。生产质控对检验方法的要求3.采样方便、微量操作简单、快速检查准确、灵敏(jiǎnchá)结果可靠，数据处理自动化鲎试验法目前是满足药品生产质控的最好方法4.鲎试验的优点：采样方便、微量：0.1~1ml–操作简便、快速：7~60分钟–灵敏、准确：最低可测0.001EU/mL的内毒素含量，定量检测的范围可涵盖0.001~1,000EU/mL。–技术成熟，自动化程度高–鲎试验是目前能使药品生产的热原控制实现动态监控和事前控制的唯一方法。6http://www.zacb.com25/3/25第六页，共三十九页。内毒素监控体系1.〔1〕监控对象2.重要的媒体及原料(yuánliào)3.水是制药工业最重要的媒体，是首要的监控对象4.使用量大的原料5.生产过程添加的各种辅剂6.与中间体接触的各种用具、器皿及终产品的包装容器7.7http://www.zacb.com25/3/25第七页，共三十九页。各工序前后中间体内毒素水平的变化–至少在生产过程的重要工序之间要设置检测点，例如在除热原工序后设置检测点，检测该工序除热原〔干烤、过滤(guòlǜ)、吸附〕的效果。又如在分装工序前需抽检，确保中间体内毒素水平不超出控制水平才进行分装。烘箱等除热原设备的验证–8http://www.zacb.com25/3/25第八页，共三十九页。〔2〕药品生产过程细菌内毒素监控体系生产(shēngchǎn)原料入库(rùkù)生产用具(yòngjù)、容器清洗、除热原备用Δ1Δ2原料辅剂辅剂Δ9Δ10Δ8Δ3Δ6分装Δ7Δ5工序2工序3工序1Δ4水终成品入库Δ内毒素检测点Δ1Δ2Δ3工序运行路线鲎试验检查取样检测结果反响9http://www.zacb.com25/3/25第九页，共三十九页。建立内毒素监控体系的步骤2.确定药品的内毒素限值L；分析药品生产过程，合理设置内毒素监测点；制定各监测点合理的内毒素控制水平Lx；进行干扰性验证试验确定各监测点样品的有效浓度或有效稀释范围，选择所用鲎试剂的灵敏度。进行日常(rìcháng)的内毒素监测检查。10http://www.zacb.com25/3/25第十页，共三十九页。内毒素控制(kòngzhì...
